Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - полиморфизм c.665C>T (5,10-@METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE gene)

Полиморфизм	c.665C>T
Аминокислотное обозначение	Ala222Val
Традиционное название	677 C>T
NCBI SNP	rs1801133

Исследование полиморфизма c.665C>T гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности вследствие нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии.

Проводится в составе:

VIP-Профили

• 101 ГПМ Полное генетическое обследование для мужчин
• 101 ГПЖ Полное генетическое обследование для женщин
• 102 ГПМ Полное генетическое обследование супружеской пары (мужчина)
• 102 ГПЖ Полное генетическое обследование супружеской пары (женщина)
• 103 ГПМ Полное генетическое обследование ребёнка (мальчик)

Здоровый образ жизни

• 104 ГП Здоровый образ жизни
• 105 ГП Я здоров
• 106 ГП Я здорова
• 145 ГП Оценка рисков, связанных с интенсивной физической нагрузкой
• 110 ГП Подготовка к операции
  

Риск развития многофакторных заболеваний

Болезни сердца и сосудов

• 111 ГП Сердечно-сосудистые заболевания

Тромбофилии

• 114 ГП Тромбозы (расширенная панель)
• 138 ГП Гипергомоцистеинемия

Нарушения обмена веществ

• 120 ГП Обмен фолиевой кислоты

Репродуктивное здоровье. Репродуктивное здоровье женщины

• 109 ГП Женское бесплодие и осложнение беременности
• 108 ГП Хочу стать мамой: осложнения беременности
• 139 ГП Гестозы и фетоплацентарная недостаточность
• 140 ГП Привычное невынашивание беременности
• 137 ГП Возникновение изолированных пороков развития у плода
• 113 ГП Онкологические заболевания у женщин
  
• 120 ГП Обмен фолиевой кислоты
  

Онкологические заболевания и нарушение детоксикации ксенобиотиков

Онкологические заболевания

• 113 ГП Онкологические заболевания у женщин
• 112 ГП Онкологические заболевания у мужчин

Метаболизм лекарственных веществ (фармакогенетика)

• 148 ГП Метотрексат

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. МТГФР катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолята в 5-метилтетрагидрофолят, который является активной формой фолиевой кислоты, необходимой для образования из гомоцистеина метионина и далее - S-аденозилметионина, за счёт которого осуществляется метилирование ДНК. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активизации многих клеточных генов, в том числе - онкогенов. Кроме того, происходит избыточное накопление гомоцистеина - промежуточного продукта синтеза метионина. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Полиморфизм c.665C>T связан с заменой в соответствующей позиции нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 222, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов - низкого содержания в пище фолатов, курения, приёма алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск дисплазии шейки матки. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Таблица. Данные о связи вариантов полиморфизма c.665C>T с риском различных заболеваний.

Увеличение риска заболевания носителей T (T/T), по сравнению с людьми, гомозиготными по аллелю С (C/C).

Нарушения	Степень увеличения риска
Гипергомоцистеинемия	в 10 раз
Дефекты невральной трубки у плода	в 2 раза
Синдром Дауна и другие хромосомные синдромы	в 2 раза
Заячья губа, волчья пасть	в 2 раза
Ишемическая болезнь сердца	в 1,6 раза
Побочные эффекты при применении метотрексата у больных раком груди	в 10 и более раз

• Материал для исследования: цельная кровь (2 - 3 мл), взятая с ЭДТА.
• Метод определения: ПЦР и рестрикционный анализ.

Литература:

1. Gueant-Rodriguez R.M., Rendeli C., Namour B. e.a. Transcobalamin and methionine synthase reductase mutated polymorphisms aggravate the risk of neural tube defects in humans // Neurosci Lett.- 2003.- 344, N 3.- P. 189-192.
2. Kirke P.N., Mills J.L., Molloy A.M. e.a. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study // BMJ.- 2004.- V. 328, N 7455.- P. 1535-1536.
3. Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., Boers G.H. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease // Am J Hum Genet.- 1996.- V. 58, N 1.- P. 35-41.
4. Giovannucci E., Chen J., Smith-Warner S.A. e.a. Methylenetetrahydrofolate reductase, alcohol dehydrogenase, diet, and risk of colorectal adenomas // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2003,- V. 12 N.10.- P. 970-979.
5. Toffoli G., Russo A., Innocenti F. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C->T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients // Int J Cancer.- 2003.- V. 103, N3.- P. 294-199.
6. База OMIM *607093 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=607093

Смотрите также:

• Что такое молекулярно-генетические исследования?
• Задача молекулярно-генетических исследований.
• Как проводятся молекулярно-генетические исследования?
• Трактовка результатов молекулярно-генетических исследований.
• Словарь молекулярно-генетических терминов.

Подготовка к исследованию: специальной подготовки к исследованию не требуется.

1. Выявление гипергомоцистинемии у консультирующегося.
2. Рождение ребёнка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта.
3. Рождение ребёнка с хромосомными синдромами (при нормальном кариотипе родителей).
4. Наличие у консультирующегося ИБС, артериальной гипертонии.
5. Невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью.
6. Плановая подготовка к беременности и периконцепционная профилактика (режим диеты, отказ от вредных привычек, приём фолиевой кислоты, йода).
   

Варианты заключений:

C/C - полиморфизм, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, не обнаружен;

T/T - обнаружен полиморфизм, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, в гомозиготной форме;
C/T - обнаружен полиморфизм, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, в гетерозиготной форме

Частота встречаемости варианта Т полиморфизма в популяции: Т/Т – 10 - 16%, С/Т – 56%.

Преобладающий генотип в популяции: (С/Т).