Боковой амиотрофический склероз, C9orf72 (Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), C9orf72)

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, относящееся к группе болезней мотонейронов. Заболевание поражает как верхние, так и нижние мотонейроны, что клинически проявляется гиперрефлексией, спастичностью, фасцикуляцией и мышечной атрофией. Развивающаяся мышечная слабость приводит к нейромышечному параличу дыхательной мускулатуры спустя 3-5 лет после постановки диагноза. Состояние чаще всего развивается в возрасте после 60 лет. Распространённость достигает 5 случаев на 100 000. 

Фронтотемпоральная деменция (ФТД) характеризуется нейродегенерацией участков лобной и височной коры, вызывая различные когнитивные и поведенческие нарушения, включая нарушение речевых функций с прогрессирующей афазией и семантической деменцией, а также личностные изменения с нарушением социальной адаптации. Данное состояние относят к одной из самых распространённых форм деменции у людей старше 65 лет, выявляемой с частотой 10 на 100 000 населения. 

Исследования показали, что около половины пациентов с БАС имеет проявления ФТД, в то же время у 15% больных ФТД можно обнаружить симптомы БАС. Исходя из однородности клинических, генетических и невропатологических проявлений, в данный момент два этих состояния рассматриваются как часть единого спектра БАС/ФТД. 

Известно, что одной из наиболее распространённых генетических причин этих заболеваний является изменение количества гексануклеотидных повторов GGGGCC в гене C9orf72. В здоровой популяции обычно встречается до 11 таких повторов, в то время как их экспансия выше 30 является предрасполагающим фактором к развитию БАС/ФТД, а её увеличение до 60 гексануклеотидов ведет к клинической манифестации заболевания. Патогенез описанных нарушений связан как с потерей функции кодирующего белка, участвующего в нейрональном транспорте и межклеточных взаимодействиях, так и с феноменом нейротоксичности синтезируемой экспансионной РНК. 

Экспансия гексаповторов гена C9orf72 наследуется по аутосомно-доминантному типу, что создает высокий риск ее передачи потомкам. Аберрация встречается до 70% семейных форм БАС/ФТД и до 20% среди спорадических случаев. Кроме того, изменения в гене C9orf72 ассоциировано с более ранним дебютом и быстрой прогрессией заболевания, а также с появлением симптомов паркинсонизма и мозжечковой атаксии. Так же носительство экспансии может быть редкой причиной других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальный синдром, Гентингтон-подобный сидром, болезнь Крейцфельда-Якоба и болезнь Альцгеймера.

1. Babić Leko M. et al. Molecular Mechanisms of Neurodegeneration Related to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion. Behavioural Neurology. 2019:1-18. 
2. Balendra R., Isaacs A.M. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(9):544-558.  
3. Freibaum B.D., Taylor J.P. The Role of Dipeptide Repeats in C9ORF72-Related ALS-FTD. Front Mol Neurosci. 2017;10:35. 
4. Souza P.V.S., Pinto W.B.V. Oliveira A.S.B. C9orf72-related disorders: expanding the clinical and genetic spectrum of neurodegenerative diseases. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2015;73(3):246-256.

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.

1. Babić Leko M. et al. Molecular Mechanisms of Neurodegeneration Related to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion. Behavioural Neurology. 2019:1-18. 
2. Balendra R., Isaacs A.M. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(9):544-558.  
3. Freibaum B.D., Taylor J.P. The Role of Dipeptide Repeats in C9ORF72-Related ALS-FTD. Front Mol Neurosci. 2017;10:35. 
4. Souza P.V.S., Pinto W.B.V. Oliveira A.S.B. C9orf72-related disorders: expanding the clinical and genetic spectrum of neurodegenerative diseases. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2015;73(3):246-256.

• диагностика семейных и спорадических форм бокового амиотрофического склероза; 
• диагностика семейных и спорадических форм фронтотемпоральной деменции;  
• дифференциальная диагностика других болезней мотонейрона и деменций; 
• генетическое консультирование и планирование беременности кровных родственников носителей экспансии в гене C9orf72.

1. Babić Leko M. et al. Molecular Mechanisms of Neurodegeneration Related to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion. Behavioural Neurology. 2019:1-18. 
2. Balendra R., Isaacs A.M. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(9):544-558.  
3. Freibaum B.D., Taylor J.P. The Role of Dipeptide Repeats in C9ORF72-Related ALS-FTD. Front Mol Neurosci. 2017;10:35. 
4. Souza P.V.S., Pinto W.B.V. Oliveira A.S.B. C9orf72-related disorders: expanding the clinical and genetic spectrum of neurodegenerative diseases. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2015;73(3):246-256.

Единицы измерения: тест качественный. 

Референсные значения 

 ≤59 G4C2-повторов. 

Интерпретация результатов

Количество повторов	Диагностическая значимость
≤ 29	Экспансии в гене C9orf72 не обнаружено. Вариант нормы.
30 - 59	Экспансия неясной значимости. Возможен повышенный риск развития БАС и ФТД, а также риск передачи аберрации потомкам.
≥ 60	Выраженная экспансия. Патогенный вариант, предрасполагающий к развитию БАС и ФТД.

1. Babić Leko M. et al. Molecular Mechanisms of Neurodegeneration Related to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion. Behavioural Neurology. 2019:1-18. 
2. Balendra R., Isaacs A.M. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(9):544-558.  
3. Freibaum B.D., Taylor J.P. The Role of Dipeptide Repeats in C9ORF72-Related ALS-FTD. Front Mol Neurosci. 2017;10:35. 
4. Souza P.V.S., Pinto W.B.V. Oliveira A.S.B. C9orf72-related disorders: expanding the clinical and genetic spectrum of neurodegenerative diseases. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2015;73(3):246-256.